En temel insan deneyimlerinden biri olan fiziksel acıyı hissetmenin gün boyunca yoğunluğunun neden dalgalandığı uzun zamandır bir gizemdi. Tıbbın ilk günlerinden beri doktorlar ve hastalar, birçok ağrı türünün geceleri daha da kötüleşme eğiliminde olduğunu fark ettiler. Şimdiye kadar yapılan araştırmaların çoğu, artan gece ağrısını uyku yoksunluğu veya bozulmuş uyku ile ilişkilendirmeye çalıştı, ancak sınırlı bir başarı elde etti.
Yakın zamanda yayınlanmış bir çalışmada , Fransa’daki Lyon Sinirbilim Araştırma Merkezi’nde Claude Gronfier liderliğindeki bilim adamları, sonunda değişen ağrı duyarlılığına ışık tuttular ve sirkadiyen saatimizin bu değişimleri güçlü bir şekilde şekillendirdiğini ve farklı zamanlarda karakteristik bir yoğunluk tepe ve çukuruyla birlikte olduğunu öne sürdüler. gün.
Dans edemeyen insanların bile vücutlarındaki her sistemde zonklayan içsel ritimleri vardır. Sirkadiyen ritimler olarak bilinen bu biyolojik süreçler, aktivitelerini, vücudun iç saati tarafından yönlendirilen, günün belirli saatlerinde yükselmeye ve düşmeye ayarlar. Berkeley’deki California Üniversitesi’nden sirkadiyen biyolog Lance Kriegsfeld, “Fizyolojimizin ve davranışımızın neredeyse tüm yönleri üzerinde” kontrol uygulayarak hemen hemen her vücut sistemini etkiliyorlar.
Gronfier ve ekibi tarafından yapılan çalışma, kısa, ağrılı bir ısı uyaranının en fazla ağrıyı saat 3 civarında ve en az ağrıyı yaklaşık olarak 3 pm olarak algıladığını göstererek bu ritimlerin ağrı üzerindeki etkisini ortaya çıkardı. Kanada, Kingston’daki Queens Üniversitesi’nde ağrı bilimcisi olan ve araştırmaya dahil olmayan Nader Ghasemlou, “Bu çok heyecan verici” diyor. “Uzun zamandır sahip olduğumuz soruları yanıtlayan bu çalışmalardan biri.”
Belirsizlikler çok uzun süredir devam ediyor çünkü herhangi bir şeyin vücudun iç saati tarafından yönlendirildiğini kanıtlamak zor ve yorucu bir çalışma tasarımı gerektiriyor. Araştırmacılar, katılımcıları ritmik bir dalgalanmaya neden olabilecek çevresel veya davranışsal faktörleri ekarte edebilecekleri kontrollü bir laboratuvar ortamına yerleştirmelidir. Bu yaklaşıma, her şeyin (aydınlatma, sıcaklık, gıdaya erişim) sabit tutulduğu ve saatin kaç olduğunu söylemenin imkansız olduğu “sürekli rutin protokol” denir. Katılımcılar en az 24 saat boyunca loş bir odada yarı yatar pozisyonda yatmalıdır. Banyoyu kullanmak için uyumalarına, ayrılmalarına veya ayakta durmalarına izin verilmez. Yemek her saat başı sadece küçük atıştırmalıklar olarak verilir. Katılımcılar, çalışma ekibi üyeleriyle sohbet edebilir, ancak personelin zamanla ilgili herhangi bir şeyden bahsetmesi kesinlikle yasaktır. Gronfier, protokol kapsamında ortamdaki hiçbir şeyin veya katılımcıların davranışlarının artık ritmik olmadığını açıklıyor. Dolayısıyla, araştırmacılar 24 saatlik ritmi olan bir biyolojik ölçü tespit ederse, bu kalıp “içeriden ve tam olarak sirkadiyen zamanlama sisteminden kaynaklanır”.
Ağrının ritmik doğasını ortaya çıkarmak için Gronfier’in ekibi, 34 saat boyunca protokolden geçmeyi kabul eden 12 sağlıklı genç adam buldu. Ekip, her iki saatte bir, ön kola yerleştirilen ve ağrıyı bildirene kadar sıcaklığı yavaşça 1°C artan bir cihaz kullanarak ağrı duyarlılığını test etti. Katılımcılar genellikle cihazı yaklaşık 46° Celsius’a (115° Fahrenheit) ulaşmadan durdurdu. Katılımcılar ayrıca belirli sıcaklıklarda (42°, 44° ve 46° Santigrat) ayarlanmış cihazla test edildi ve ardından hissettikleri acı seviyesini görsel bir ölçekte derecelendirmeleri istendi.
Ekip bu verilerdeki ritimleri arayabilmeden önce, her bir kişinin vücut saatinin bir ölçüsünü almak zorundaydı. Herkesin ritimleri günlük bir döngüyü takip ederken, bazıları günün erken saatlerinde veya sonrasında çarpıktır ve bu da “sabah kuşları”, “gece kuşları” ve aradaki herkese yol açar. Ekip bunu, birinin normal yatma saatinden yaklaşık iki saat önce salınan bir hormon olan melatoninin yükselişini değerlendirmek için saatlik tükürük örnekleri toplayarak yaptı ve daha sonra bu bilgiyi herkesin ritimlerini 24 saatlik tek bir saate göre senkronize etmek için kullandı. Net bir acı döngüsü daha sonra ortaya çıktı. Ortalama olarak, hassasiyet, yaklaşık 12 saat sonra en düşük noktasına ulaşmadan önce bu standart ölçümde sabah 3 ile sabah 4 arasında zirve yaptı.
Ekip ayrıca bu ritimlerin ağrılı uyaranlara özgü olduğunu da gösterdi. Katılımcılar ayrıca, sıcaklığı algılayana kadar sıcaklığın yavaşça yükseldiği bir görevi de gerçekleştirdiler, ancak bu acı vermeyen eşiklerde, insanların hissettiklerinin yoğunluğunun ritmik bir kalıbı yoktu.
Stanford Üniversitesi Ağrı Giderici Yenilikler Laboratuvarı direktörü Beth Darnall, “Bu çok mantıklı ve yine de nispeten sezgisel değil – çünkü bu kadar açık olsaydı, uzun zaman önce kanıtlanmış olurdu” diyor. “Bu çok yeni, ama çok fazla geçerliliği var.”
Katılımcıların gece boyunca uyumasına izin verilmediğinden, araştırmacılar ağrıdaki herhangi bir artışın uyku yoksunluğu ile ilgili olup olmadığını da çözebildiler – yeni makaleden önce geçerli olan teori. Çalışma ekibi, uyku yoksunluğunun neden olduğu herhangi bir artan ağrı duyarlılığının, uyku baskısı arttıkça gece boyunca doğrusal olarak yavaş yavaş artacağını düşündü. Bu, sirkadiyen sistem tarafından yönlendirilen bir artan ve azalan modelle tezat oluşturuyordu ve bu nedenle araştırmacılar, katılımcıların ağrı algısındaki değişikliklerin ne ölçüde ritmik bir değişime karşı yavaş bir artışla açıklandığını görmek için matematiksel modellemeyi kullandılar. Sonuçlar sirkadiyen sistem için etkileyici bir kazanımdı: Verilerin yüzde 80’i sirkadiyen sürücü tarafından açıklanabilirken, sadece yüzde 20’si uyku sürücüsü tarafından açıklanabilir.
Gronfier, “Bu oran bizi şaşırttı. Gerçekten de, arabadan çok daha fazla uykuya sahip olacağımızı düşünüyordum” diyor. “Ama bu uykunun önemli olmadığı anlamına gelmez, çünkü çalışmamızı çok iyi uyuyanlarda yaptık.” Çalışmayı kronik olarak uykusuz veya uyku bozukluğu olan kişilerde tekrarlayarak, uyku ihtiyacının bazılarının ağrı üzerinde çok daha büyük bir etkisi olduğunu gösterebileceğini de ekliyor.
Çalışmayı kadınlardan oluşan bir örneklemde de tekrarlamak gerekecektir. Östrojen gibi hormonların sirkadiyen ritimleri etkilediği bilindiğinden, araştırmacıların aynı ağrı ritmi modelini bulamayacakları olasıdır. İngiltere’deki Surrey Üniversitesi’nde araştırmaya dahil olmayan sirkadiyen biyolog Debra Skene, “Kadınlar ve erkeklerle yaptığımız her şeyde cinsiyet farklılıkları görüyoruz” diyor. “Ama bence bu, genlikle ya da eğrinin ne kadar büyük olduğuyla ilgili olurdu – en hassas olduğumuz zamanı değiştireceğini sanmıyorum.”
Ve çalışma sadece 12 erkekten oluşan bir örneklemle küçük olmasına rağmen, ritmik etkiler o kadar güçlüydü ki, Skene gibi araştırmacılar, ekibin ağrı üzerinde gerçek bir sirkadiyen etkiyi ortaya çıkardığından eminler, bu artık daha yaşlı popülasyonlarda ve farklı etnik kökenlerden insanlarda incelenebilir. .
Gelecekte, Darnall, kanser veya zona gibi sağlık koşullarının neden olduğu ağrının sirkadiyen doğasını incelemenin, bu ağrının nasıl tedavi edildiği üzerinde bir etkisi olacağını umuyor. “Sirkadiyen patoloji, daha önce takdir edilenden daha önemli bir terapötik hedef olabilir” diyor. Ağrı tedavisini duvardaki saat yerine vücudun iç saatine göre vermek daha iyi olabilir. Bu, Cincinnati Çocuk Hastanesi’nde sirkadiyen biyolog olan John Hogenesch gibi araştırmacıların şu anda zorladığı şeylerden sadece biri.
2019’da Hogenesch ve meslektaşları , ağrı kesici ilaçlar için hastane reçetelerinin sabahları arttığını ve geceleri azaldığını gösteren bir makale yayınladı. Başka bir deyişle, hastanenin kendi 24 saatlik ritmi vardı ama hastalarının ihtiyaçlarını tam olarak yansıtan bir ritmi yoktu. Hogenesch, “Ağrının en sık gece bildirildiğini biliyoruz ve buna rağmen ağrı ertesi güne kadar gerçekten tedavi edilmedi” diyor. Gronfier’in laboratuvarından çıkan yeni makalenin, daha sonra bir gecede ağrı kesici reçete etmeye karar verebilecek klinisyenler tarafından okunacağını umuyor. Ayrıca bulguların ağrı dalgalanması konusunda daha fazla araştırmayı teşvik edeceğini umuyor.
Ancak daha fazla iş akmaya başladığından, her tür ağrının gece zirveye ulaştığını göstereceğini varsayamayız. Migren ve artrit gibi inflamatuar ağrı durumlarına sahip bazı kişiler sabahları daha fazla ağrı bildirir, bu nedenle varyasyonun ilgili doku veya vücut sistemine bağlı olması mümkündür. Ve elbette, farklı insan gruplarına bakmak benzersiz ritimler ortaya çıkarabilir.
Ağrının artmasına ve azalmasına neyin sebep olduğuna gelince, bilim adamları hala emin değiller. Ama ipuçları var. Neredeyse vücudunuzdaki her hücrenin, beynimizdeki ana kalp pilinden gelen sinyalleri dinleyen kendi moleküler saati vardır. Oxford Üniversitesi’nden bir sinirbilimci ve nörolog olan Zameel Cader ve meslektaşları, hissettiğimiz ağrı miktarının, ağrıyı algılayan hücrelerin ritminden kaynaklanabileceğini varsaydılar. Yakın tarihli bir ön baskı(bağımsız bilim adamları tarafından hala incelemeyi bekleyen erken bir araştırma) laboratuvarından bunu desteklemektedir – farelerde 24 saat boyunca ağrı dalgalanmalarının, ağrılı bir uyaran tarafından aktive edilen sinir hücrelerinde bulunan moleküler saatlere dayandığı gösterilmiştir. Farelerin periferik sinir hücrelerindeki moleküler saatleri silen bir teknik kullandıklarında, kemirgenlerin ağrı seviyeleri gün boyunca sabit kaldı.
Belki de şu an için en büyük çıkarım, ne zaman ağrı gelse, sirkadiyen sistemin rolü, yükselenin aşağı inmesi gerektiğidir. Ağrı algısının yavaş hız treni yolculuğunda, tek bir hap bile atmadan rahatlamadan sadece birkaç saat uzakta olabilirsiniz. Sonra tekrar, daha da kötüye gitmek üzere olabilir.
